全程導醫網 徐州衛生：2019年12月7日-10日，第61屆美國血液學年會(ASH)在美國奧蘭多舉行。徐州醫科大學附屬醫院血液科共7項研究成果獲選本次大會壁報交流——其中1項獲得2019 ASHAbstract Achievement Award(優秀摘要獎)——展示了CAR-T細胞治療急性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤的臨床療效以及細胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫功能不良反應的臨床結果，匯報了急性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤以及異基因造血干細胞移植方面的基礎研究最新進展。
徐州醫科大學附屬醫院血液科CAR-T團隊近年來通過與江蘇省腫瘤生物治療研究所等多家研究中心、企業的聯合攻關，已研發了多款CAR-T治療產品，通過臨床轉化研究進一步將CAR-T技術應用于晚期白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液腫瘤患者，取得了較好的治療效果。相信隨著研究的不斷深入，越來越多的血液腫瘤患者將受益于CAR-T治療技術。
ASH年會是全球血液學領域最大、最全面的國際盛會，涵蓋惡性與非惡性血液病相關的臨床與基礎研究。本次年會共有來自全球100多個國家的25000余名血液病專家和相關人士參會。
臨床CAR-T治療篇
壁報：曹江教授報道了人源化CD19 CAR-T治療難治/復發兒童或成人急性淋巴細胞白血病的最新研究成果
已有研究證實CD19 CAR-T可有效治療難治/復發的急性B淋巴細胞白血病(R/RB-ALL)，但緩解后再次復發依然是全球CAR-T治療領域急需解決的難題之一。有研究顯示CAR結構中可特異性結合腫瘤抗原的單鏈抗體免疫原性可影響CAR-T在體內的存活時間，從而導致ALL的復發。
曹江教授團隊應用人源化CD19 CAR-T細胞(hCART19)治療了51例兒童或成人R/RB-ALL患者。研究結果顯示在46例既往沒有接受過CAR-T治療的患者中，38例(82.6%)患者在治療1個月后獲得了完全緩解。在5例既往接受鼠源CD19 CAR-T治療緩解后再次復發的患者中，2例患者應用hCART19細胞再次緩解。所有患者6個月無事件生存率及總生存率為63%及79%，12個月無事件生存率及總生存率為44%及67%。30例(58.8%)患者發生了輕度細胞因子釋放綜合征(CRS)，僅11例(21.6%)患者發生了嚴重CRS。4例(7.8%)患者發生了可逆的神經毒性。
本研究顯示人源化CD19 CAR-T細胞可有效治療兒童或成人R/RB-ALL，并且相關并發癥發生率較低，有望成為B-ALL患者新的治療選擇。
壁報：桑威教授報告CAR-T治療復發/難治DLBCL的臨床研究結果
對于復發/難治DLBCL，化療聯合自體干細胞移植治療效果不容樂觀，反應率較低。CD19 CAR-T細胞治療對復發/難治性B細胞淋巴瘤有顯著療效，但是單靶CAR-T細胞治療后，抗原丟失可能導致治療失敗。徐醫附院血液科采用抗CD19聯合抗CD20 CAR-T細胞療法治療復發/難治DLBCL，旨在提高患者的治療效果，解決抗原丟失問題。
本研究報告了應用抗CD19聯合抗CD20 CAR-T細胞治療21例復發/難治DLBCL患者的有效性和安全性。21例患者CR率52.4%，ORR 81%。15例(71.4%)發生1-2級CRS，6例(28.5)發生3-4級CRS，無5級CRS的發生;5例患者發生不用程度的CRES，都為自限性，無一例因為CRS及CRES死亡事件的發生;3級以上中性粒細胞減少癥11例(52.4%)，貧血6例(28.6%)，血小板減少癥6例(28.6%)。研究發現，抗CD19聯合抗CD20 CAR-T細胞治療復發/難治DLBCL療效顯著，不良反應可控。這是我們首次報道抗CD19聯合抗CD20 CAR-T成功治療復發/難治DLBCL。我們的研究結果為進一步多靶點CAR-T細胞治療提供了強有力的支持，這可能解決抗原丟失相關的治療失敗問題。
墻報：閆志凌主任報道CAR-T治療B細胞性惡性腫瘤后細胞因子釋放綜合征(CRS)的發生及危險因素分析
細胞因子釋放綜合征(CRS)是CAR-T治療中主要的不良反應之一，雖然其臨床表現和處理方案已有大量的臨床經驗積累，但是，CRS發生的危險因素仍需進一步探索與分析。該研究分析了近年在徐州醫科大學附屬醫院接受CAR-T治療各類B細胞性惡性腫瘤患者，對不同B細胞腫瘤患者接受CAR-T治療后各自CRS發生的特點進行了描述，并對相關的危險因素進行了詳細的分析，發現了多個既往未報道的危險因素，對CAR-T的臨床應用中CRS的管理提供了更為詳細客觀信息。
墻報：王瑩博士報道CD19 CAR-T治療急性淋巴細胞白血病后免疫功能的動態變化
CA19 CAR-T細胞治療在急性B淋巴細胞白血病中取得了顯著療效。針對CD19的CAR-T細胞靶向作用于白血病細胞的同時，對正常的B淋巴細胞也具有殺傷作用，從而導致B細胞再生障礙，體液免疫受抑。目前關于CD19 CAR-T細胞治療后患者免疫恢復及重建的動力學改變，缺乏詳細報道。
該研究報道了復發難治性B細胞性急性淋巴細胞白血病(ALL)患者在接受抗CD19CAR-T細胞治療后淋巴細胞亞群及免疫球蛋白恢復的動態變化情況。CD19 CAR-T細胞治療后，不同免疫細胞亞群的重建速度不同：CD8+細胞恢復最快，其次是CD16+CD56+細胞，CD4+細胞的恢復最慢，CD4/CD8比例倒置，持續至少1年以上。所有患者均發生B細胞再生障礙及低免疫球蛋白血癥：在CAR-T細胞輸注約2周開始出現IgG、IgM及IgA下降。IgG月在細胞輸注后半年恢復正常;其次為IgM;IgA恢復最慢，CAR-T細胞治療后1年尚未恢復正常。觀察期間無因嚴重感染而死亡的患者。
基礎研究篇
墻報：徐林艷博士報道EHMT2 抑制劑通過誘導內質網應激信號調控彌漫大B細胞淋巴瘤凋亡
彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是成人最常見的淋巴腫瘤亞型，近年來，治療方案的優化以及新藥的不斷研發，DLBCL病人的生存率得到了很大的提高，但是仍有部分患者復發難治，情況不容樂觀。
本研究確定了組蛋白甲基轉移酶EHMT2 抑制劑BIX-01294對DLBCL細胞株有明顯的增殖抑制作用：BIX-01294引起細胞周期阻滯在G1期，并誘導DLBCL細胞凋亡;同時誘導了內源和外源性細胞凋亡通路。通過深入探索機制，發現內質網應激通路被活化，其中內質網應激通路的關鍵蛋白ATF3、ATF4、CHOP等表達明顯上調。通過干擾技術降低ATF3或者ATF4的表達，發現明顯的抑制了BIX-01294誘導的細胞凋亡，表明ATF3和ATF4調控BIX-01294誘導的細胞增殖和凋亡。這些結果表明，組蛋白甲基轉移酶抑制劑的應用可能為治療DLBCL的藥物開發提供新的思路。
墻報：王蓉碩士報道CARMA1可能在急性T細胞淋巴細胞白血病(T-ALL)中Notch1介導的NF-kB活化中發揮作用，該摘要獲得2019 ASH Abstract Achievement Award
急性T細胞淋巴細胞白血病(T-ALL)是一種惡性腫瘤，其發病機制尚不清楚且缺乏明確的治療靶點。Notch1信號通路在T-ALL中發揮重要作用，NF-κB通路在T-ALL中調節細胞生存并且是Notch1的一個主要下游。
我們前期發現CARMA1在T-ALL中高表達，并且CARMA1高表達的T-ALL病人預后相對更好。有文章報道Notch1突變與更好的預后相關，表明CARMA1和Notch1之間有潛在的聯系。
本研究在T-ALL細胞系中敲除CARMA1，發現細胞增殖及Notch1介導的NF-κB活性受到顯著抑制。有趣的是在CCRF-CEM細胞系中并沒有發現這樣的現象，CCRF-CEM是SIL-TAL1融合基因陽性的細胞系，其生存可能依賴于TAL1轉錄復合體，不依賴于CARMA1的表達。體內實驗表明CARMA1的敲除顯著延長小鼠壽命，肝、脾、骨髓和淋巴的浸潤明顯減少。結果提示CARMA1可能對SIL-TAL1陰性T-ALL細胞的增殖和Notch1介導的NF-κB活化發揮重要作用，有可能是T-ALL的一個潛在治療靶點。
墻報：鞠文博士報告骨髓巨噬細胞在造血移植中的作用
造血干細胞移植(HSCT)是治療惡性血液系統疾病的有效手段。供者HSC成功植入是HSCT成功的基礎。植入功能不良( PGF)發生率雖然不高，但由于具體機制尚不清楚且無有效的干預措施，一旦發生，死亡率較高，是HSCT后嚴重并發癥之一。
研究認為，PGF與造血微環境關系密切。骨髓巨噬細胞作為造血微環境的重要組成部分，能夠維持造血微環境的穩態。另外巨噬細胞也是重要的炎性細胞，故通常認為其在HSCT的骨髓中還介導炎癥反應。為此，為了探究巨噬細胞在骨髓抑制以及移植后骨髓微環境中扮演的角色，本課題組建立小鼠同基因HSCT模型和亞致死劑量骨髓移植模型，并特異性清除受者體內的巨噬細胞，探究巨噬細胞在造血重建中發揮的作用。結果發現，特異性清除巨噬細胞可降低兩種模型小鼠生存率，抑制外周血及骨髓造血重建;其可能與巨噬細胞的清除引起白細胞分化有關，但具體機制尚需進一步闡明。
以上結果初步說明巨噬細胞在造血重建中發揮重要作用，提示靶向巨噬細胞對于提高移植效率，防止植入功能不良的發生具有重要意義。
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